Figlia di Carlo Palombelli e Manuela Micheli, prima di quattro figli, studia da giovane all’Istituto Santa Giuliana Falconieri di Roma, laureata in Lettere con una tesi in Antropologia culturale, inizia la sua carriera in Rai, a Rai Radio 2, nella redazione della rubrica Sala F. Nel 1979 entra al settimanale L’Europeo diretto da Mario Pirani, dove nel 1980 è diventata giornalista parlamentare. Dal 1984 al 1987 ha collaborato con il quotidiano il Giornale diretto da Indro Montanelli. Dal 1986 al 1988 è stata vicecaporedattore di Panorama (direttore Claudio Rinaldi). Nel 1989 e 1990 è stata “inviata speciale” del Corriere della Sera, dal 1991 al 2000 ha lavorato presso la Repubblica, quindi dal 2001 al 2006 è tornata come editorialista al Corriere della Sera.

Per la Rai ha realizzato venti interviste a Domenica in (edizione 1987), ha partecipato con Valentino Parlato e Mauro Paissan alla prima edizione di Samarcanda e ha condotto Italiani con Andrea Barbato (edizione 1992-1993). Dal 1998 al 2000 ha condotto Se telefonando, rubrica quotidiana di Radio 2, mentre nel 2000 ha ideato e condotto cento puntate di Apparecchiando, altra rubrica quotidiana di Rai Radio 2, e nel 2001/2002 ha condotto una nuova serie della celebre trasmissione radiofonica di Rai Radio 2 Il gambero. Dal 2001 al 2013 ha condotto anche la rubrica quotidiana 28 minuti da lei ideata per Rai Radio 2.

Nella stagione 2003-2004 ha affiancato Giuliano Ferrara in Otto e mezzo su LA7. Nella stagione 2004-2005 è tornata in Rai come opinionista a Domenica in e nel programma Punto a capo condotto da Giovanni Masotti. Dal 2006 al 2013 ha una collaborazione con Mediaset per le rubriche del TG5, di Matrix, di Pomeriggio Cinque e di Mattino Cinque; dal 2010 è opinionista a Quarto grado su Rete 4.

Dal 9 settembre 2013 conduce Forum e Lo Sportello di Forum, trasmessi rispettivamente su Canale 5 e Rete 4. Dal 2014 Barbara Palombelli conduce degli speciali di Forum che aprono le rispettive stagioni televisive, in onda la domenica pomeriggio.

Dal 3 settembre 2018, oltre a condurre per il sesto anno consecutivo Forum e Lo Sportello di Forum, diventa la conduttrice del access prime time di Rete 4 con il programma Stasera Italia, che la vede protagonista dal lunedì al venerdì dalle 20:30 alle 21:25. Gli impegni della conduttrice sono stati confermati anche per la stagione televisiva 2019-2020. Nella stagione 2020-2021, oltre ad essere alla conduzione per l’ottavo anno consecutivo di Forum e Lo Sportello di Forum, e per il terzo anno di Stasera Italia, il mercoledì in prima serata conduce Stasera Italia Speciale, in onda dalle 21:25, subito dopo il consueto appuntamento giornaliero della trasmissione informativa, alla mezzanotte.

Il 19 febbraio 2021 viene annunciata la sua co-conduzione della quarta serata del Festival di Sanremo su Rai 1 con Amadeus. Venerdì 16 giugno 2023 annuncia in diretta a Stasera Italia l’addio alla trasmissione dopo averla condotta per 5 edizioni. La conduttrice continuerà ad occuparsi di Forum e de Lo Sportello di Forum, anche per la stagione 2023-2024, per l’undicesimo anno consecutivo.